经验分享：免疫力与肿瘤治疗简介
免疫力(immunity) 是指机体识别和清除外来入侵抗原及体内突变或衰老细胞并维持机体内环境稳定能力的总称AAVE币。免疫力是人体自身的防御机制, 不仅针对外来性的病原微生物, 包括细菌、病毒和结核等侵入体内起防御的作用, 而且具有清除体内自身衰老细胞、癌变细胞或变异细胞的能力。
机体的免疫系统是具有特异性的，对不同的外来物质有不同的响应，就像“定向导弹”，用于抗细菌、病毒感染的免疫力不能用来抗肿瘤，并且“导弹”火力的强弱影响了疾病的进展，火力太弱，无法有效地杀灭肿瘤细胞，而火力过猛，它有可能会攻击到自身的细胞，产生自身免疫的损害，导致皮肌炎、间质性肺炎等自身免疫疾病的发生AAVE币。所以免疫力对人体的健康非常重要, 其与肿瘤的发生、发展与免疫监视及清除功能密切相关, 免疫失调促进了肿瘤的发生与发展。
一、肿瘤免疫编辑
2002年, 美国肿瘤生物学家希雷伯(Schreiber) 提出“肿瘤免疫编辑” (cancer immunoediting) 的假说AAVE币。肿瘤细胞在机体内发生与发展是一个免疫系统与癌变细胞相互作用的动态过程, 免疫系统在清除一些肿瘤细胞的同时, 也对另一些肿瘤细胞的生物学特性(如肿瘤的抗原性) 进行重塑(reshape), 亦即“免疫编辑”。
免疫系统与肿瘤的免疫编辑关系分为三种不同的状态:
①第一种状态称为“清除” (elimination)AAVE币。在这个状态下, 由于新生的肿瘤具有较强的抗原性, 较易被免疫系统识别并将其清除;
②一些变异的肿瘤细胞逃过了免疫编辑的“清除”作用而存活下来, 与免疫系统进入“平衡” (equilibration) 状态, 表现为早期肿瘤状态, 不易被检测到AAVE币。获得性特异免疫反应是维持这种平衡状态的主要机制;
③第二种平衡状态是动态的, 基因突变可将这种平衡打破, 使免疫系统与肿瘤的关系进入第三个状态, 即“逃逸” (escape) 阶段AAVE币。在这个阶段的肿瘤细胞可以产生一系列恶性表型, 如不能表达主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC) 分子, 或不能产生肿瘤肽, 使其逃脱免疫杀伤。
此外, 肿瘤细胞的凋亡信号通路会发生变化, 使免疫细胞诱导的肿瘤细胞凋亡机制失效AAVE币。同时, 肿瘤细胞快速生长形成的肿瘤会产生一个抑制免疫细胞的微环境, 在这个微环境中, 肿瘤细胞会释放一些具有免疫抑制功能的分子, 如转化生长因子β、白细胞介素-10 (interleukin-10, IL-10)等, 并能诱导产生表达细胞毒性T淋巴细胞相关分子4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4) 的调节T细胞, 对其他免疫细胞产生抑制作用, 导致免疫系统产生对肿瘤的免疫耐受, 肿瘤生长完全失控并广泛转移。
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二、肿瘤免疫治疗
肿瘤免疫治疗是指通过重新启动或激活人体免疫力, 恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应, 从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法, 包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等AAVE币。
近年来, 肿瘤免疫治疗已在多种肿瘤如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展现出强大的抗肿瘤活性, 多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国食品药品监督管理局批准应用于临床AAVE币。第1个实现临床应用的免疫检查点抗体药物是抗CTLA-4分子的单克隆抗体伊匹单抗(ipilimumab), 2011年获得美国FDA批准。
2014年, FDA批准两个抗程序性死亡受体1 (programmed cell death protein 1, PD1) 单抗派姆单抗(pembrolizumab) 和纳武单抗(nivolumab) 上市, 抗细胞程序性死亡受体配体1 (programmed cell death 1 ligand 1, PDL1) 单抗阿特珠单抗(atezolizumab) 在2016年获批上市AAVE币。随着肿瘤免疫检查点治疗新机制的不断发现, 新的治疗药物及其递送策略的不断研发, 可望进一步大幅度提升其临床疗效。
参考文献
李佩珊, 刘懿萱, 谢英, 任钰歆, 陈铭, 王桂玲, 吕万良. 肿瘤免疫检查点治疗及其药物递送策略[J]. 药学学报, 2022, 57(1): 13-24.
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