糖尿病大血管并发症最新研究进展：关注年轻化趋势、糖稳态与合并症管理 | ADA热评

编者按：与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生心脑血管疾病等大血管并发症的风险显著升高，且在糖尿病早期即可出现，目前还呈现出年轻化趋势ada。因此，对其有效管理极为重要。2022 ADA年会的“大血管并发症”专题上报告了多项最新研究成果，本刊对此进行介绍，并邀请中山大学附属第三医院陈燕铭教授予以精彩点评。

青年发病T1DM和T2DM患者的不良微血管和大血管结局：SEARCH和TODAY研究（96-OR）

作者：Amy K Mottl

北卡罗来纳大学

研究人员旨在SEARCH和TODAY研究中确定青年发病1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）患者中微血管和大血管事件的发生率ada。研究访视时，确定患者自我报告的眼科、肾脏、神经病变、心脏、外周和脑血管事件，获得这些事件的医疗记录，并使用预定标准化和统一标准对每个事件进行裁决。T1DM数据超过6000人年，T2DM数据超过8000人年。计算发病率（每10000人年发生的事件）。如下表所示，尽管平均糖尿病病程相似，为10~13年，平均HbA 1c >9%，但报告的并发症发生率在青年T2DM组高于T1DM组，其中微血管病变发生率高出2.5倍，大血管病变发生率高出4.0倍。这些数据支持青年发病的T2DM具有侵袭性。

脂肪肝指数是T1DM患者全因死亡和心血管事件的独立危险因素：一项为期10年的观察性研究（97-OR）

作者：Stefano Del Prato

意大利比萨大学

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）会增加总体死亡率和心血管疾病（CVD）死亡率ada。本研究前瞻性观察了774例T1DM患者，以评估脂肪肝指数（FLI，基于BMI、腰围、GGT和甘油三酯）对全因死亡和CVD（心肌梗死、卒中、截肢、血运重建）风险的影响。

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在11年随访期间，736例T1DM患者中发生57例死亡（7.4%）和49例心血管事件（6.7%），且具有可检索的发病率数据ada。515例（66.5%）T1DM患者的FLI<30，169例（21.8%）FLI≥30~60，90例（11.6%）FLI≥60；死亡率随FLI增加而增加，分别为3.9%、10.1%、22.2%（K-M， P <0.0001）。

在未校正Cox中，FLI≥30~60组（HR 2.85，95%CI：1.49~5.45， P =0.002）和FLI≥60组（HR 6.07，95%CI：3.27~11.29， P <0.0001）的死亡风险相较FLI<30组升高ada。校正Steno 1型风险引擎（ST1-RE：年龄、性别、糖尿病病程、收缩压、LDL-C、HbA 1c 、尿白蛋白肌酐比值、GFR、吸烟和运动）后，FLI≥30~60组的HR为1.52（95%CI：0.78~2.97， P =0.222），FLI≥60组的HR为3.04（95%CI：1.59~5.82， P =0.001）。纳入既往CVD病史后，HR轻微改变。在733例既往无CVD（noCVD）的T1DM患者中证实了FLI的影响。

校正EURODIAB风险引擎（EURO-RE：年龄、HbA 1c 、腰臀比、尿白蛋白肌酐比值和HDL-C）并未改变FLI的影响（FLI≥30~60组：HR 1.24，95%CI：0.62~2.48；FLI≥60组：HR 2.54，95%CI：1.30~4.95； P =0.007），即使纳入既往CVD病史或将分析限制在noCVD受试者ada。

随着FLI增加，三组的CVD发生率分别为3.5%、10.5%、17.2%（K-M， P <0.0001）ada。在未校正的Cox中，FLI≥30~60组的HR为3.24（95%CI：1.65~6.34， P =0.001），FLI≥60组的HR为5.41（95%CI：2.70~10.83， P <0.0001）。校正ST1-RE后，FLI≥30~60组的HR为1.80（95%CI：0.90~3.61， P =0.096），FLI≥60组的HR为2.98（95%CI：1.45~6.13， P =0.003），纳入既往CVD病史后有轻微改变。FLI在noCVD受试者中不是一个显著的预测因子。校正EURO-RE而不是ST1-RE证实了独立的FLI作用（FLI≥30~60组：HR 1.49，95%CI：0.73~3.03；FLI≥60组：HR 2.44，95%CI：1.1~5.09； P =0.017），即使纳入既往CVD病史后亦如此。

研究者总结，这是第一项证明FLI与T1DM患者全因死亡率和心血管事件风险增加相关的前瞻性研究ada。

用新型组学生物标志物预测T1DM患者的CVD（98-OR）

作者：Laura Pyle

科罗拉多大学丹佛分校医学院

引言：T1DM使CVD风险增加至少2~4倍，但只有一半的额外风险可以用已知风险因素来解释ada。本研究旨在T1DM中鉴定新的CVD蛋白质组学、脂质组学和代谢组学生物标志物。

方法：首先使用LASSO回归对T1DM冠状动脉钙化（CACTI）研究中365例T1DM受试者基线检测的临床变量来建立冠状动脉钙化进展（CACp）预测模型ada。选定的模型适用于具有完整临床信息和检测组学标志物（靶向和非靶向代谢组学、全面蛋白质组学、糖化蛋白质组学和脂质组学）的102例受试者亚组。通过调节t检验和sPLS-DA模型保留预测CACp的顶级标志物，从而确定纳入最终模型的组学生物标志物。

结果：下表显示了临床模型（AUC=0.91）和加入生物标志物的模型（AUC=0.94）中保留的变量ada。在两种模型中，较高的年龄、尿白蛋白肌酐比值和胰岛素剂量均可预测CACp。在临床模型中，T1DM病程较长可预测CACp。在具有D-氨基葡萄糖/D-半乳糖胺和糖化纤维蛋白原肽的模型中，D-氨基葡萄糖/D-半乳糖胺可预测CACp。

结论：新型代谢物改善了对T1DM患者CACp的预测ada。

HbA 1c 变异性可预测T1DM患者的冠状动脉粥样硬化和CVD事件（99-OR）

作者：William B Horton

弗吉尼亚大学芭芭拉戴维斯糖尿病中心

引言：虽然降低平均血糖的干预措施可以降低T1DM血管并发症的发生率，但T1DM患者与一般人群在CVD风险方面仍存在差异ada。这表明，除了使HbA 1c 正常化以外，还有其他因素可能会驱动T1DM的CVD结局。HbA 1c 变异性是T1DM微血管疾病的一个公认的预测因子，但迄今只有FinnDiane研究将其作为T1DM CVD事件的危险因素。尚无研究在前瞻性T1DM队列中观察HbA 1c 变异性与CVD风险因素和事件的关系。

方法：使用多变量logistic回归对T1DM冠状动脉钙化（CACTI）研究中的T1DM队（N=597）进行分析ada。主要结局是平方根转换的冠状动脉钙（CAC）体积和CVD事件。CVD事件定义为心肌梗死、冠状动脉旁路移植术、血管成形术或心血管死亡。HbA 1c 变异性定义为HbA 1c 增加1个标准差，并作为每例受试者所有HbA 1c 值的标准差计算。

结果：在校正年龄、性别和T1DM病程后，HbA 1c 变异性预测了CVD事件（HR 1.562，95%CI：1.052~2.318， P =0.0269）和CAC体积（ r 偏值=0.3346， P <0.001），而平均HbA 1c 能够预测CVD事件（HR 1.399，95%CI：1.079~1.816， P =0.0114）但不能预测CAC体积（ r 偏值=0.0934， P =0.2886）ada。进一步调查显示，在血糖控制良好的患者中，HbA 1c 变异性与CVD事件之间的相关性最强。平均HbA 1c 为6.0%、7.0%、8.0%、9.0%、10.0%时，HR分别为6.330、3.920、2.428、1.504、0.931。

结论：HbA 1c 变异性可能是T1DM患者冠状动脉粥样硬化和CVD事件的一个危险因素，针对该人群的策略可能包括随着时间推移维持HbA 1c 值既达标又稳定ada。

T2DM患者近期心肌梗死与胰岛素抵抗和脂肪肝的相关性（100-OR）

作者：Clara Möser

德国糖尿病研究中心

胰岛素抵抗（IR）和NAFLD常与T2DM和CVD相关，并使二者预后恶化ada。我们假设近期患有心肌梗死（MI）的人比无MI的匹配人群左室射血分数（EF）更低，IR、肝细胞脂质含量（HCL）和肝纤维化风险更高。

糖尿病和ST段抬高MI（DISTEMI）研究中的受试者（MI+；n=53，28% T2DM）在MI后6~12周接受检查，并与年龄、性别、BMI匹配的无MI人群（MI-；n=48，31% T2DM）进行比较ada。在禁食[稳态模型评估（HOMA）2-IR]和高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验（M值）期间评估胰岛素敏感性。与纤维化分期相关的EF、HCL和肝硬度分别通过 1 H磁共振成像、光谱学和弹性成像进行量化。

结果显示，与MI-相比，MI+具有较低的EF（47%±2% vs. 58%±1%， P <0.0001）和M值（7.3±0.4 mg/kg/min vs. 8.2±0.4 mg/kg/min， P <0.05），这主要是由于T2DM组之间的差异所致（EF：39%±6% vs. 52%±2%， P <0.001；M值：4.2±0.5 mg/kg/min vs. 6.1±0.6 mg/kg/min， P <0.05）ada。MI+和MI-之间的HCL（3.4%±0.8% vs. 5.8%±0.9%）和肝硬度（2.2±0.1 kPa vs. 2.3±0.1 kPa）相当。在有T2DM的M+患者中，HCL与M值呈负相关（ r =-0.95， P <0.05），与收缩压呈正相关（ r =0.91， P <0.05）。在无T2DM的MI+患者中，HCL与HOMA2-IR（ r =0.58， P <0.01）和BMI（ r =0.53， P <0.01）均呈正相关。

年轻成人糖尿病患者动脉僵硬度升高与心脏靶器官损伤的关系：青少年糖尿病研究（102-OR）

作者：Elaine M Urbina

辛辛那提儿童医院

在青年发病糖尿病受试者中评估动脉僵硬度和超声心动图（n=399，年龄22.8±5.1岁，病程10.8±3.2年，63%女性；45%非西班牙裔白人，33%非西班牙裔黑人，13.5%西班牙裔，8%其他；44% T2DM）ada。在有或无动脉僵硬度[僵硬=脉搏波传导速度（PWV）≥瘦对照组的90%]升高的受试者中比较心血管危险因素（CVRF）、动脉僵硬度和心脏指标。评估校正CVRF后PWV与心脏指标之间的关系。

与PWV未增快者相比，PWV快的受试者平均年龄大4.6岁，糖尿病病程长0.6年，更有可能是女性（71.5% vs. 54.9%）、非西班牙裔白人（68.8% vs. 42.3%）、患有T2DM（72.0% vs. 20.2%），具有更高水平的BMI（35.6 kg/m 2 vs. 26.3 kg/m 2 ）、血压（122/79 mm Hg vs. 109/72 mm Hg）、LDL-C（113 mg/dl vs. 100 mg/dl）、CRP（0.6 mg/dl vs. 0.1mg/dl）和HbA 1c （9.6% v 8.9%； P 均<0.04）ada。PWV快的患者左室质量指数（LVMI）较高，收缩和舒张功能较低。在校正CVRF后，PWV仍是LVMI（ R 2 0.37）、收缩功能（EF， R 2 0.235）和舒张功能（e'/a'， R 2 0.461）的重要预测因子（ P 均<0.0002）。

因此，较高的动脉僵硬度与心脏结构和功能的不良改变相关，且这在T2DM患者相比T1DM患者中更常见ada。

专家点评

陈燕铭 教授

中山大学附属第三医院

大血管并发症是糖尿病常见的慢性并发症，死亡率高，危害大，目前存在年轻化趋势ada。但是，对于青年起病的糖尿病患者合并CVD的临床证据及危险因素分析的证据不多。2022年第82届ADA年会为我们带来了更多相关新证据。青年起病的T2DM患者正在急剧上升，与T1DM患者相似的是β细胞功能衰减速度相对较快。青年起病T2DM患者容易发生代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压等疾病。Amy K Mottl等在SEARCH和TODAY研究中观察青年起病的T1DM和T2DM患者血管并发症，发现青年起病的T2DM患者较青年起病的T1DM患者的微血管病变发生率增加2.5倍，大血管并发症增加4.0倍。这提示，青年起病的T2DM患者血管并发症更严重。另外，Elaine M Urbina等报道的一项399例青年起病T2DM的临床研究显示，T2DM患者的动脉硬化程度较T1DM患者更严重，与心脏结构和功能受损相关，提示青年起病的T2DM患者心血管事件的发生与预后更差。

糖稳态与血管并发症发生发展密切相关ada。我们团队前期系列研究显示，血糖波动与T2DM患者CVD密切相关，但血糖波动对于T1DM患者心血管风险作用的证据仍不多。William B Horton等在一项T1DM患者的前瞻性队列研究中探讨了HbA 1c 变异性与冠状动脉钙化及心血管事件的关系，结果提示HbA 1c 变异性是T1DM患者冠状动脉粥样硬化和心血管事件的危险因素，这进一步强调了糖尿病患者血糖精细化管理的重要性。此外，Laura Pyle等利用多组学技术，揭示测定D-葡萄糖胺/D-半乳糖胺可作为T1DM患者心血管风险增加的新型标志物。

因此，第82届ADA年会口头报告中展示的有关大血管并发症的最新研究为综合管理青年起病的糖尿病患者、减少并发症的发生发展带来了更多循证医学证据ada。

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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